藥物的生產(chǎn)許可證還有什么認證

一、藥物生產(chǎn)許可證相關(guān)認證

《藥品生產(chǎn)許可證》是藥品生產(chǎn)活動的必備證件，是藥品監(jiān)管部門對藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行管理的法律依據(jù)。在中國，國家藥品監(jiān)督管理部門統(tǒng)一制定《藥品生產(chǎn)許可證》等許可證書樣式。其申請、審查、發(fā)證、變更、注銷、吊銷等工作都遵循一定的程序和要求。

例如，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥品管理法實施條例》及有關(guān)藥品上市后監(jiān)管的法規(guī)規(guī)定，國家藥監(jiān)局綜合司在2019年發(fā)布了關(guān)于啟用新版《藥品生產(chǎn)許可證》等許可證書的通知。新版證書的正、副本上須注明日常監(jiān)管機構(gòu)和監(jiān)督舉報電話，落實監(jiān)管責任，接受社會監(jiān)督。并且，各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)按照新版許可證書樣式向新申領(lǐng)單位核發(fā)相關(guān)證書，發(fā)放、使用電子證書的地區(qū)，電子證書樣式應(yīng)當與新版紙質(zhì)證書樣式保持一致。

同時，對于2019年尚未到期的許可證書，由各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局組織在2020年12月底前為其更換新版許可證，有效期與原證一致。在申請《藥品生產(chǎn)許可證》時，生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查驗收標準應(yīng)當符合《中華人民共和國藥品管理法》及實施條例有關(guān)規(guī)定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范相關(guān)要求。而且《藥品生產(chǎn)許可證》許可范圍在正本應(yīng)當載明劑型，在副本應(yīng)當載明車間和生產(chǎn)線。

二、常見的藥物認證種類

（一）國內(nèi)常見藥物認證

1. 國家基本藥物目錄認證

國家基本藥物目錄對化學藥品和生物制品、中成藥進行分類管理。化學藥品和生物制品、中成藥分別按藥品品種編號（有“注釋”的除外），不同劑型同一主要化學成分或處方組成的編一個號，重復出現(xiàn)時標注“*”號。進入國家基本藥物目錄的藥品，在一定程度上代表了其安全性、有效性和經(jīng)濟性等方面得到認可。

2. 生物制品注冊分類認證

國家藥監(jiān)局組織制定了《生物制品注冊分類及申報資料要求》。生物制品的注冊分類有著明確的規(guī)定，這有助于規(guī)范生物制品的研發(fā)、生產(chǎn)和上市管理，確保生物制品的質(zhì)量和安全性等多方面的要求。

（二）國際常見藥物認證

1. 美國FDA認證

FDA（Food and Drug Administration）是美國國會授權(quán)的食品和藥品管理機構(gòu)，負責監(jiān)督和管理食品、藥品、醫(yī)療器械、化妝品以及其他與公共健康相關(guān)的產(chǎn)品。在常見用法中，“FDA認證”并非FDA但人們常用它來指代FDA注冊、FDA檢測和FDA批準三種情況。

- **FDA注冊**：對于出口到美國的食品、藥品和醫(yī)療器械企業(yè)，必須在FDA進行注冊，包括企業(yè)和產(chǎn)品的列名。若未完成注冊，海關(guān)將不予清關(guān)。不同產(chǎn)品類別的注冊有不同要求，例如醫(yī)療器械注冊包括企業(yè)注冊和產(chǎn)品列名兩個部分，注冊成功后會獲得醫(yī)療器械設(shè)施登記號、產(chǎn)權(quán)人識別號和產(chǎn)品注冊號碼等?；瘖y品注冊包括工廠注冊和產(chǎn)品注冊兩個階段，工廠注冊流程包括申請賬戶、等待FDA確認和提交注冊申請等步驟。
- **FDA檢測**：通常指對食品接觸材料的安全檢測、產(chǎn)品包裝材料的檢測、醫(yī)療產(chǎn)品的生物相容性測試和臨床安全測試等，旨在確保產(chǎn)品的安全性和符合FDA的相關(guān)標準。
- **FDA批準**：主要涉及藥品領(lǐng)域。當藥品經(jīng)過嚴格的研究、試驗和評估后，獲得FDA的批準，才能在美國市場上銷售和使用。

2. 歐盟GMP認證

歐盟GMP認證由各個歐盟成員國主管機構(gòu)實施，但在整個歐盟（EU/EEA）范圍內(nèi)獲得認可。該認證以嚴格的質(zhì)量管理體系為基礎(chǔ)，能很好地保證藥品生產(chǎn)的科學性、系統(tǒng)性、完整性及有效性。其認證流程非常嚴格，在提交認證申請后，EUGMP符合性現(xiàn)場檢查。檢查最后一天，雙方對檢查缺陷項進行并確認。歐盟檢查員通常會在檢查結(jié)束后30天內(nèi)簽發(fā)正式的檢查報告。收到檢查報告后，藥品生產(chǎn)企業(yè)需在30天內(nèi)遞交缺陷整改計劃。歐盟檢查員會根據(jù)整改計劃的滿意程度決定是否頒發(fā)證書。若不滿意，將會要求企業(yè)繼續(xù)提交補充計劃，如有必要，會進行第二次現(xiàn)場檢查，但也可能會直接發(fā)出不符合報告。

3. 世界衛(wèi)生組織PQ認證

WHO的PQ認證是Pre - qualification的簡寫，即藥品預認證。它是WHO在2001年建立的一套針對抗艾滋藥物、抗瘧藥、抗結(jié)核藥的評審程序，后又陸續(xù)增加了針對流感類藥品、抗病毒類藥品、抗菌藥物、原料（API）、疫苗等產(chǎn)品的認證，其受理的產(chǎn)品范圍和品種正逐漸放大。通過PQ認證的產(chǎn)品，即可參與聯(lián)合國大宗公立采購，采購方如UNICEF（聯(lián)合國兒童基金會）、全球基金、UNAIDS（聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署）等國際基金或NGO組織進行采購，并將藥品發(fā)放到以非洲為主的貧困國家和地區(qū)。并且，WHO PQ認證不同于其他國際認證，因為它只受理非洲等國家急需的藥品，并制定了一個稱之為EOI清單的采購目錄，這個采購目錄詳細規(guī)定了藥品的規(guī)格和劑型，只有符合要求的藥品，WHO才會受理認證。WHO PQ認證采用統(tǒng)一的國際標準對申請產(chǎn)品供應(yīng)商資質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量進行評估，確保國際基金采購藥品的安全性和有效性。

三、藥物生產(chǎn)除許可證外的其他必備認證

（一）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認證

1. 國內(nèi)GMP認證

GMP認證（Good Manufacturing Practice，良好生產(chǎn)規(guī)范）是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理領(lǐng)域中的一個重要標準，旨在確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。在中國，GMP規(guī)范是由WHO制定的適用于發(fā)展中國家的GMP規(guī)范，偏重對生產(chǎn)硬件比如生產(chǎn)設(shè)備的要求，但也在不斷發(fā)展完善。例如，凡新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型，須按《藥品管理法實施條例》第六條規(guī)定，在取得藥品生產(chǎn)證明文件后，方可提出GMP認證申請。

2. 國際cGMP認證

美國、歐洲和日本等國家執(zhí)行的GMP（即cGMP），也叫動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范。它的重心在生產(chǎn)軟件方面，比如規(guī)范操作人員的動作和如何處理生產(chǎn)流程中的突發(fā)事件等。國際通行的cGMP，目前無論是美國還是歐洲，生產(chǎn)現(xiàn)場的cGMP符合性檢查所遵循的是國際協(xié)調(diào)會議（ICH）所制定的原料藥統(tǒng)一cGMP規(guī)范，又稱ICH Q7A。該規(guī)范起源于1997年9月瑞士日內(nèi)瓦原料藥國際協(xié)調(diào)會議（ICH for API）。1998年3月，由美國FDA牽頭，起草了統(tǒng)一的“原料藥cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，歐盟和美國達成了原料藥的cGMP互認協(xié)議，雙方同意協(xié)議生效后，在原料藥的貿(mào)易過程中，相互承認對方的cGMP認證結(jié)果。

（二）藥品委托生產(chǎn)相關(guān)認證

1. 委托生產(chǎn)協(xié)議與質(zhì)量協(xié)議

持有人委托生產(chǎn)制劑的，應(yīng)當與符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容應(yīng)當符合有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定。國家藥監(jiān)局發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南后，委托雙方應(yīng)當按照要求對委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議進行完善和補充簽訂。

2. GMP符合性檢查

如果委托生產(chǎn)涉及的車間或者生產(chǎn)線沒有經(jīng)過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查（GMP符合性檢查），所在地省級藥品監(jiān)管部門應(yīng)當進行GMP符合性檢查。并且，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車間或者生產(chǎn)線未進行GMP符合性檢查的，應(yīng)當按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定進行GMP符合性檢查。

四、國際上藥物生產(chǎn)的認證

（一）國際標準化組織（ISO）相關(guān)認證

ISO是國際標準化組織，該組織促進全球?qū)Ｓ小⒐I(yè)和商業(yè)標準。組織使用該標準來證明能夠始終如一地提供滿足客戶和法規(guī)要求的產(chǎn)品和服務(wù)。在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域，不同類型的ISO標準也有一定的應(yīng)用，例如ISO 9001:2015是規(guī)定質(zhì)量管理體系要求的標準，雖然不是專門針對藥品生產(chǎn)，但藥品生產(chǎn)企業(yè)如果符合該標準，也能從側(cè)面反映其質(zhì)量管理水平，有助于在國際市場上的競爭和認可。

（二）藥物主文件（DMF）認證

藥物主文件是提交給政府機構(gòu)的文件，其中包含API（活性藥物成分）或藥物制造過程的所有細節(jié)，這包括有關(guān)API的化學性質(zhì)、使用的設(shè)施、使用的工藝、包裝、儲存等詳細信息的信息。為了保護制造商的知識產(chǎn)權(quán)，該文檔是保密的。不同國家可能有不同的指導，這就是存在不同類型DMF的原因，例如，有美國DMF、ASMF（正式名稱為EDMF）、日本DMF、中國DMF等。

五、不同國家藥物生產(chǎn)認證的差異

（一）中美GMP認證差異

1. 法規(guī)體系與管理機構(gòu)

   • 美國GMP體系基于美國聯(lián)邦政府法規(guī)，食品和藥物歸在第21大類，其中200 - 299中包括藥品CGMPs（Current GMP），其基礎(chǔ)法規(guī)（母法）則是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法修正案。FDA各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負責對轄區(qū)藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP檢查，同時負責GLP、GCP等的檢查。FDA實行“檢查一體制”，藥品注冊的六個職能中心不負責所涉及的藥品GMP現(xiàn)場檢查。

   • 在中國，GMP規(guī)范是由WHO制定的適用于發(fā)展中國家的GMP規(guī)范發(fā)展而來，由國家藥品監(jiān)督管理部門負責管理和監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP執(zhí)行情況。

2. 要求側(cè)重點

   • 美國GMP在制訂過程中遵循“普遍適用”“足夠靈活”“內(nèi)容明晰”三項基本原則。美國GMP對軟件和人員的要求多，例如對人員的職責規(guī)定嚴格細致，對所有的檢驗步驟和方法都規(guī)定得非常詳盡。美國的GMP更注重生產(chǎn)過程中的軟件管理，如規(guī)范操作人員的動作和處理生產(chǎn)流程中的突發(fā)事件等、。

   • 中國目前執(zhí)行的GMP規(guī)范偏重對生產(chǎn)硬件比如生產(chǎn)設(shè)備的要求，對人員的任職資格（學歷水平）做了詳細規(guī)定，但是對任職人員的職責卻很少約束，在檢驗程序方面只規(guī)定必要的檢驗程序。

（二）美日GMP認證差異

1. 管理理念

   • 美國GMP構(gòu)想21世紀的CGMP理念為“把質(zhì)量建造到產(chǎn)品中去”（Building Quality into Product），如工藝過程分析技術(shù)（PAT: Process Analytical Techniques），就是以風險評估為手段、以質(zhì)量的設(shè)計和制造為目標，得出產(chǎn)品是否符合質(zhì)量要求的。

   • 日本著名的5S管理（仍在不停完善中）源自日本的GMP管理理念，其是指在生產(chǎn)現(xiàn)場中對人員、機器、材料、方法、環(huán)境五大生產(chǎn)要素進行的有效管理，其核心理念就是“忠于現(xiàn)場、避免浪費”。

2. 適用范圍與認證體制

   • 美國GMP適用于美國本土的藥品生產(chǎn)企業(yè)以及出口到美國的國外藥品生產(chǎn)企業(yè)，其藥品認證體制與藥品注冊等環(huán)節(jié)緊密結(jié)合，新藥申請中的問題由注冊部門的專家提出，與監(jiān)督管理辦公室的專家及時溝通，由監(jiān)督管理辦公室人員帶著問題到現(xiàn)場進行檢查，然后將信息反饋給注冊部門，雙方獲得一致意見后，方可批準藥品注冊申請。

   • 日本GMP不僅適用于日本本土的企業(yè)，也適用于產(chǎn)品進入日本市場的境外生產(chǎn)企業(yè)。在藥品認證體制上，日本從原來的生產(chǎn)許可認證體制，改為上市批準體制，新體制更注重上市后的安全責任。